ErbB hüceyrə səthi reseptorlarının həddindən artıq ifadəsi və ya hiperaktivləşməsi bir çox döş xərçənginin böyüməsinə səbəb olur. Herceptin kimi reseptorların siqnallarını bloklayan dərmanlar bəzi xəstələrdə şişin inkişafını dayandırır. Bununla belə, bütün xəstələrin şişləri cavab vermir, bəziləri zamanla rezistent olur. Siqnal yolunda digər addımlara müdaxilə edən müxtəlif dərmanlar xəstələrin reaksiyasını yaxşılaşdıra bilər, lakin bu molekullar haqqında çox az şey məlumdur.
İndi Pensilvaniya Universiteti Tibb Fakültəsinin Farmakologiya professoru, PhD Marcelo G. Kazanietz və həmkarları P-Rex1 adlı zülalın ErbB reseptorlarından siqnal ötürülməsi üçün çox vacib olduğunu bildirir. Üstəlik, onlar aşkar ediblər ki, sınaqdan keçirilmiş döş xərçəngi nümunələrinin təxminən 60 faizində P-Rex1 həddindən artıq ifadə olunub və şişləri P-Rex1 ifadə edən xəstələrdə şişləri P-Rex1 ifadə etməyən xəstələrlə müqayisədə metastaz inkişaf ehtimalı daha yüksək olub.
"Biz xərçəng hüceyrələrinin çoxalması, miqrasiyası və metastazı üçün çox vacib görünən ErbB reseptorlarının aşağı axını hədəfini müəyyən etdik" dedi Kazanietz. "Bu yolun necə işlədiyini başa düşmək bizə gələcəkdə yeni dərmanlar və ya terapevtik yanaşmalar tapmağa imkan verməlidir."
Komandanın araşdırması Molecular Cell jurnalının 22 dekabr buraxılışının üz qabığında dərc olunub.
Tanınmış Ailə
ErbB reseptor ailəsi xərçəng dünyasında yaxşı tanınır. Ailəyə epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR, həmçinin ErbB1 kimi tanınır); Herceptinin hədəfi olan ErbB2 (həmçinin HER2/neu kimi tanınır); həmçinin ErbB və ErbB4.
Kazanitz və başqalarının əvvəlki işi, reseptorların siqnallarını ötürməyə kömək etmək üçün Rac yolundakı kiçik zülallara etibar edə biləcəyini təklif edirdi. Bunun olub-olmadığını öyrənmək üçün Kazanietz və həmkarları insan döş xərçəngi hüceyrə xətlərini araşdırdılar və bir Rac yolu zülalının, P-Rex1-in normal süd hüceyrələri ilə müqayisədə çoxsaylı hüceyrə xəttlərində həddindən artıq ifadə olunduğunu aşkar etdilər. Komanda həmçinin müəyyən edib ki, P-Rex1 bəzi döş şişlərində, xüsusən də Her2/neu reseptorunu və ya estrogen reseptorunu ifadə edən və luminal alt tipə aid olan şişlərdə mövcuddur.
"Biz xəstə nümunələrinin təxminən üçdə ikisinin limfa düyünlərindəki şiş hüceyrələrində P-Rex1 ifadəsinin çox yüksək səviyyədə olduğunu aşkar etdik" dedi Kazanietz. "Şiş hüceyrələrində P-Rex1 ifadəsi ilə bu hüceyrələrin metastaz vermə qabiliyyəti arasında korrelyasiya var. Və P-Rex1 hüceyrə miqrasiyası üçün vacib olduğundan və miqrasiya metastaz üçün vacibdir, biz inanırıq ki, bu yolu bloklayır. metastaz riskini azalda bilər."
P-Rex1 xərçəngi təşviq edən bir sıra digər yollar üçün vacib ola bilər. Məsələn, estrogen-reseptor siqnalı da P-Rex1-ə güvənir, bu o deməkdir ki, P-Rex1-in hədəflənmiş inhibitorları tamoksifen kimi anti-estrogen müalicələrinə cavabları yaxşılaşdıra bilər.
Müəlliflər, həmçinin, P-Rex1-in başqa bir reseptor olan CXCR4 tərəfindən də istifadə edildiyini, bu yaxınlarda bir çox xərçəng araşdırmalarında özünü göstərdiyini aşkar etdilər. Xərçəng inkişafı zamanı çoxsaylı yollarda istifadə edilməsinə baxmayaraq, P-Rex1 bir çox normal toxumalarda ifadə olunmur. "Bu, bizə çox yaxşı bir hədəf verir. Bu, həqiqətən xərçəngə xasdır," Kazanietz deyir. "Bundan əlavə, P-Rex1 döş şişlərinin bəzi alt növlərində ifadə edildiyi üçün gələcək fərdiləşdirilmiş tibb üçün əla prototip ola bilər."
Digər qruplardan alınan preklinik məlumatlar, Kazanietz-ə görə xərçəngdə Rac yolunun əhəmiyyətini dəstəkləyir. Və Rac yolunda zülalları bloklayan kiçik molekul inhibitorları model sistemlərdə güclü anti-xərçəng təsirlərinə malikdir, baxmayaraq ki, onların xəstələrdə istifadəsi hələ də sınaqdan keçirilməlidir.
Bu iş Milli Xərçəng İnstitutunun və Susan Komen Müalicə Fondunun qrantları ilə dəstəklənib.
Penn Farmakologiya Departamentindən Maria Soledad Sosa və Cynthia Lopez-Haber tədqiqatın ilk müəllifləri idi. Əlavə həmmüəlliflər arasında Penn-dən Hongbin Wang və Mark A. Lemmon; Miçiqan Dövlət Universitetindən Chengfeng Yang, East Lansing; John M. Busillo, Jiansong Luo və Jeffrey L. Benovic, Thomas Jefferson University, Philadelphia; Andres Klein-Szanto, Fox-Chase Xərçəng Mərkəzindən, Filadelfiya; Hiroşi Yagi və C. Silvio Qutkind Milli Diş və Kran-Üz Tədqiqatları İnstitutundan, Bethesda, MD; və Kolumbiya Universiteti Tibb Mərkəzindən Ramon E. Parsons, Nyu York.
