Whitehead İnstitutunun tədqiqatçıları rapamisin kompleksi 1 (mTORC1) hüceyrə yolunun mexaniki hədəfində olan hiperaktivliyi siçanlarda qocalmanın dəqiq müəyyən edilmiş fizioloji xüsusiyyəti olan keton istehsalının azalması ilə əlaqələndirdilər.
Onların nəticələri Nature jurnalının 23 dekabr sayında təqdim olunub.
"Bu, genetik olaraq məməlilərdə mTORC1 yolunun qocalma fenotipinə təsir etdiyini göstərən ilk sənəddir" dedi Whitehead İnstitutunun üzvü David Sabatini. "O, bizə qocalma ilə bağlı prosesi daha dərindən öyrənmək üçün molekulyar çərçivə təqdim edir."
Yaşlanma dedikdə ağlımıza dərinin sallanması, görmə qabiliyyətinin azalması və kövrək sümüklər gəlir. Lakin Sabatininin laboratoriyası orqanizmlərin yaşlandıqca baş verən hüceyrə dəyişiklikləri ilə daha çox maraqlanır. Bir hüceyrə yolu, mTORC1 yolu, hüceyrə böyüməsini qida maddələrinin mövcudluğu və digər böyümə amilləri ilə əlaqələndirdiyi bilinir. Əvvəlki araşdırmalar göstərdi ki, bu yol maneə törədildikdə müxtəlif heyvanlar, o cümlədən qurdlar, milçəklər və siçanlar daha uzun yaşayır.
Ömrünün artması mTORC1-in qocalmada iştirak etdiyini desə də, bu prosesdə mTORC1-in dəqiq rolunu aydınlaşdıra bilmir. Əslində, ömür uzunluğu həmişə ölüm səbəbi olmadığı üçün qocalmanı öyrənmək üçün zəif göstəricidir.
Yaşlanmanın dəqiq müəyyən edilmiş əlamətlərindən biri ketogenezdə azalma və ya keton istehsal etmək qabiliyyətidir. Yuxu zamanı və ya aşağı karbohidrat qəbulunun digər vaxtlarında qaraciyər yağ turşularını, xüsusən də ürək və beyin üçün, oruc zamanı həyati enerji mənbəyi olan ketonlara çevirir. Heyvanlar yaşlandıqca, oruc tutmağa cavab olaraq keton istehsal etmək qabiliyyəti azalır. Bu fenomenin səbəbi naməlum olaraq qalır.
mTORC1-in siçanlarda ketogenezə vasitəçilik edib-etmədiyini müəyyən etmək üçün Sabatini laboratoriyasının keçmiş aspirantı və Nature jurnalının ilk müəllifi Shomit Sengupta oruc tutan siçanların qaraciyərlərində mTORC1 yolunda induksiya edilmiş hiperaktivliyin təsirlərini tədqiq etdi. O, aşkar etdi ki, əksər qan və qaraciyər metabolit səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə dəyişməsə də, keton səviyyələri aşağı düşüb.
mTORC1 yolunun aktivləşdirilməsinin ketogenezi az altdığını müəyyən etdikdən sonra Senqupta mTORC1-in tam olaraq harada fəaliyyət göstərdiyini tapmağa çalışdı. Peroksizom proliferatoru ilə aktivləşdirilmiş reseptor alfanın (PPAR-alfa) qaraciyər ketogenezinin aktivatoru olduğunu bilən Senqupta, PPAR-alfanı stimullaşdırmaqla prosesi sürətləndirməyə çalışdı. Maraqlıdır ki, keton səviyyələri arta bilmədi - bu mTORC1-in PPAR-alfanın qarşısını aldığının aydın göstəricisidir.
"Bu, indi mTORC1-i ketogenezin əsas tənzimləyicisi kimi yerləşdirir" dedi, indi Harvard Tibb Məktəbində tədqiqatçı olan Senqupta."Bu, PPAR alfa üçün bir çox girişdən biri ola bilər - bu, hazırda qeyri-müəyyəndir. Lakin mTORC1 PPAR-alfa və ketogenezi basdırmaq üçün kifayətdir və lazımdır."
mTORC1-ni qocalma ilə əlaqədar ketogenezdə azalma ilə əlaqələndirmək növbəti addım idi. Əgər mTORC1 aktivasiyası qocalmanın səbəb olduğu aşağı keton səviyyələrindən məsuldursa, yaşlı siçanlarda mTORC1-i işə salmaq onların onsuz da aşağı olan keton səviyyələrinə təsir etməməlidir - bu, artıq sönmüş işıq açarını söndürməyə çalışmaq kimi olardı. Beləliklə, Sengupta oruc zamanı yaşlı və gənc siçanların keton istehsalını müqayisə etdi. Oruc zamanı mTORC1 yolunu açarkən gənc siçanlarda keton istehsalını azaldıb, köhnə siçanlar eyni, aşağı keton səviyyələrini saxlayıblar. Sonradan qocalmış çox gənc siçanlarda mTORC1 yolu söndürüldükdə, bu yaşlı siçanlar normal siçanlarda tapılan ketogenezdə azalma hiss etmədilər. Onların ketogenez səviyyələri gənc siçanlara bənzəyirdi ki, bu da mTORC1 yolunun davamlı inhibəsinin keton istehsalında qocalmanın səbəb olduğu azalmanın qarşısını aldığını təsdiqləyir.
Bundan nəticə çıxara bilər ki, mTORC1-in basdırılması qocalmanı yavaşlata bilər və həqiqətən də bəziləri xərçəngin müalicəsində və orqan transplantasiyasının rədd edilməsinin qarşısını almaq üçün istifadə edilən mTOR inhibitoru olan rapamisin dərmanının qocalma əleyhinə xüsusiyyətlərə malik ola biləcəyini irəli sürmüşlər.
"Rapamisinin mütləq qocalma əleyhinə çoxlu şırıngası var" deyir MIT-də biologiya professoru və Howard Hughes Tibb İnstitutunun (HHMI) müstəntiqi Sabatini. "Həmin molekulla çox işlədiyimə görə, yalnız qocalmanı yavaşlatmaq üçün uzun müddət istifadə edəcəyimə əmin deyiləm."
Əvəzində Sabatini bir sıra daha praktik suallara, o cümlədən ketogenezin qocalma ilə niyə sıxışdırıldığı və qocalmanın mTORC1-i aktivləşdirməyə necə xidmət etdiyi də daxil olmaqla diqqət mərkəzindədir.
"Biz mTORC1-in yuxarı axınının nə olduğunu kifayət qədər bilirik ki, məncə, indi fərqli komponentləri sınaqdan keçirə və hansının köhnə vəziyyətdə gülməli olduğunu soruşa bilərik" dedi Sabatini.
David Sabatini-nin əsas əlaqəsi laboratoriyasının yerləşdiyi və bütün tədqiqatlarının aparıldığı Whitehead Biotibbi Tədqiqatlar İnstitutu ilə bağlıdır. O, həmçinin Howard Hughes Tibb İnstitutunun tədqiqatçısı və Massaçusets Texnologiya İnstitutunda biologiya professorudur.
