Alimlər TAp63-ün xərçəng metastazını boğduğunu göstərir; Şiş supressorunun bacı geni mikro RNT istehsalını tənzimləməklə işləyir

Alimlər TAp63-ün xərçəng metastazını boğduğunu göstərir; Şiş supressorunun bacı geni mikro RNT istehsalını tənzimləməklə işləyir
Alimlər TAp63-ün xərçəng metastazını boğduğunu göstərir; Şiş supressorunun bacı geni mikro RNT istehsalını tənzimləməklə işləyir
Anonim

Oktyabr ayında Texas Universitetinin MD Anderson Xərçəng Mərkəzinin tədqiqatçıları məşhur şişi basdıran bacısı olan p53 tərəfindən uzun müddət kölgədə qalan p63 geni xərçəngin digər orqanlara yayılmasını boğmaq üçün daha sərt və vacib işi görür. Təbiətin 21 buraxılışı.

Yalnız p63 zülalının spesifik forması metastazı maneə törətmir, həm də bunu bir çox hüceyrə proseslərini tənzimləyən mikro RNT-lərin, kiçik RNT hissələrinin yaradılmasında mühüm rol oynayan Dicer fermentini aktivləşdirməklə edir..

"p63 metastazın əsas tənzimləyicisidir, özlüyündə mühüm rol oynayır, lakin indiyə qədər heç kim Dicerin necə tənzimləndiyini başa düşmürdü "dedi baş müəllif Elza R. Flores, Ph. D., dosent. MD Anderson Hüceyrə və Molekulyar Onkologiya Departamentində.

Dicer-in miRNA tənzimləməsindəki mərkəzi rolu, p63-Dicer bağlantısının çox güman ki, bir çox digər hüceyrə prosesləri üçün geniş aşağı axın təsirinə malik olduğunu göstərir, Flores dedi. Dicer, adından da göründüyü kimi, kodlaşdırmayan RNT-nin tək-tək hissələrini dilimləyir və sonra hüceyrənin zülal istehsal mexanizminə hansı zülal hazırlayacağını söyləyən kodlaşdıran RNT-ni basdıra və ya dəyişdirə bilər.

Komanda həmçinin nümayiş etdirdi ki, p63 bir miRNT-ni aktivləşdirir və bu da şiş əmələ gəlməsini və metastazı boğur. Metastatik xəstəlik xərçəngdən ölümlərin təxminən 85 faizini təşkil edir.

Əvvəlki tədqiqatlar göstərdi ki, metastatik insan xərçəngində tez-tez rast gəlinən mutant p53 p63-ü inaktivləşdirir."Bizim tapıntılar göstərir ki, TAp63 ifadəsi olmayan şişlərdə və ya mutant p53 ifadə edən şişlərdə TAp63-ün yenidən aktivləşdirilməsi metastatik xəstəliyi olan xəstələrə potensial olaraq fayda verə bilər" dedi Flores.

TAp63 olmadıqda metastaz əmələ gəlir

P63 haqqında çaşdırıcı fakt ondan ibarətdir ki, bəzi şişlərdə həddindən artıq, digərlərində isə az ifadə edilir. Flores, fərqin zülalın hansı formasının istehsal olunduğundan asılı olduğunu izah etdi. TAp63 zülalına hüceyrələri DNT zədəsindən qoruyan aşağı axın hədəf genlərinin aktivləşdirilməsi üçün vacib olan bir sahə daxildir. Bu TA domenindən məhrum olan ikinci versiya p53, p63 və p73 genlərinə qarşı fəaliyyət göstərir və xərçəngin inkişafı ilə əlaqələndirilir.

Tədqiqatçılar TAp63 geninin hər iki nüsxəsinə malik olmayan siçan suşlarını və bir bütöv və biri sınmış versiyaya malik digərləri inkişaf etdirərək TAp63-ün rolunu araşdırdılar. Tapdılar:

  • TAp63-ün bir və ya hər iki nüsxəsi olmayan siçanlar kortəbii olaraq inkişaf etmiş karsinomalar (bir orqanın epitelində və ya astarında başlayan şişlər, bərk şişin ən çox yayılmış növü) və sarkomalar, sümük, piy, qığırdaq şişləri. Bu şişlər insan xərçəngində tez-tez görüldüyü kimi, tez-tez qaraciyərə, ağciyərlərə və beyinə metastaz verir.
  • P53-ün bir və ya hər iki nüsxəsi olmayan siçanlarda metastatik olmayan şişlər inkişaf edir. p53 və TAp63-ün hər birinin bir nüsxəsini itirmiş siçanlar invaziv və metastatik xərçənglər inkişaf etdirdilər.
  • TAp63-ün bir və ya hər iki nüsxəsi olmayan p53 geninin nüsxəsi olmayan siçanlar yüksək metastatik karsinomalar və sarkomalar inkişaf etdirdilər.

Komanda TAp63-ün yalnız bir nüsxəsi olmayan siçanların hər iki nüsxəsi olmayan siçanlardan daha aqressiv şişlərə malik olduğunu müəyyən etdi. Onların tapıntısı Dicerin itirilməsinin eyni təsirə malik olduğunu göstərən başqaları tərəfindən edilən son araşdırmaya bənzəyirdi - genin bir nüsxəsi qeyri-aktiv olduqda daha pis olur.

Yüksək dərəcəli şişlərdə aşağı səviyyəli TAp63, Dicer və miR-130b

Onlar çox sayda insan baş və boyun, ağciyər və döş xərçəngi nümunələrində TAp63, Dicer və şişi basdıran mikro RNT miR-130b ifadə səviyyələrini müqayisə etdilər və yüksək dərəcəli şişlərin aşağı səviyyələri ifadə etdiyini aşkar etdilər. hər üçündən.

Əlavə təcrübələr göstərdi ki, p53 deyil, TAp63 Dicer geninin promotor bölgəsinə bağlanır və burada Dicer fermentinin ifadəsini aktivləşdirə bilər. TAp63 çatışmazlığı olan hüceyrələrdə Dicerin yenidən ifadə edilməsi şiş hüceyrələrinin miqrasiya və zəbt etmək qabiliyyətini blokladı, bu da TAp63-ün Dicerin tənzimlənməsi vasitəsilə işğalı yatırdığını göstərir.

Eyni şəkildə, tədqiqatçılar tapdılar ki, TAp63 miR-130b promotoruna bağlanır və TAp63 çatışmazlığı olan hüceyrələrdə həm Dicer, həm də miR-130b-nin yenidən ifadəsi metastazın daha çox basdırılması ilə nəticələnir. "Bu, TAp63-ün metastazı yatırmaq üçün həm Dicer, həm də miR-130-u tənzimlədiyini göstərir" dedi Flores.

Flores və həmkarları p63-ün digər izoformu deltaNp63-ün xərçəng inkişafına və metastaza necə təsir etdiyini araşdırırlar. Məqsəd p53/p63 yolunda dəyişiklikləri olan xəstələr üçün məqsədyönlü terapiyanı təkmilləşdirmək üçün xərçəngdə p63 izoformalarının mexanizmlərini anlamaqdır.

Genlər ailəsi birlikdə işləyir

Flores və həmkarları p53, p63 və p73 genlərini öyrənirlər. "Əsas məqsədimiz ailənin bütövlükdə necə işlədiyini başa düşməkdir" dedi Flores. Məsələn, p53 hüceyrələrin təkrarlanmasının monitorinqində və düzəlməz şəkildə zədələnmiş hüceyrələrin özlərini öldürmələrini əmr etməkdə mühüm rol oynayır. Bir çox xərçəngdə olduğu kimi, p53 sıxışdırıldığında, qüsurlu hüceyrələr çoxalaraq xəstəliyi artırır.

Lakin p53-ü yenidən aktivləşdirmək üçün nəzərdə tutulmuş müalicələr işləmir. "Müalicələrin uğursuz olmasının bir səbəbi bütün ailəni nəzərə almamasıdır" dedi Flores. Əvvəlki "Nature" jurnalında Flores və həmkarları göstərmişdilər ki, p53 p63 və p73 də aktiv olmadan pis hüceyrəyə özünü öldürmək əmri verə bilməz.

Flores ilə həmmüəlliflər birinci həmmüəlliflər, Ph. D. Xiaohua Su və Deepavali Çakravarti, Min Soon Cho, Lingzi Liu, Young Jin Gi, Yu-Li Lin, Marco Leung, bütün şöbələrdir. Molekulyar və Hüceyrə Onkologiyası; Çakravarti və Ço həmçinin MD Anderson və Hyustondakı Texas Sağlamlıq Elmləri Mərkəzinin birgə əməliyyatı olan Texas Universitetində Bioloji Tibb Elmləri Lisansüstü Məktəbində aspirantdırlar; Adel Əl-Naqqar, M. D., Ph. D., Milind Suraokar, Ph. D., və İqnasio Wistuba, M. D., MD Anderson Patologiya şöbəsinin və Çad Creighton, Ph. D., Dan L. Duncan Xərçəng Mərkəzində Baylor Kolleci Tibb.

Tədqiqat maliyyəsi Amerika Xərçəng Cəmiyyəti, Susan G. Komen Fondu, Hildegardo E. və Olga M. Flores Fondu, MD Andersona Milli Xərçəng İnstitutu Xərçəng Mərkəzi Əsas Qrant, Floresə karyera inkişafı mükafatı tərəfindən təmin edilmişdir. MD Andersonun Genitouriya Xərçəngi üçün Tədqiqat Mükəmməlliyi üzrə İxtisaslaşdırılmış Proqramından (SPORE), MD Andersonun Ağciyər Xərçəngi SPORE, Rita Allen Fondu və Xərçəng Araşdırması V Fondundan.

Məşhur mövzu