Qanda parçalanmış zülalların ən kiçik qalıqlarını axtaran yeni texnika, hüceyrələrin proteazlar adlanan xərçəng aktivatorlarını necə hərəkətə gətirdiyinə dair yeni məlumatları ortaya qoydu. Nəticələr tədqiqatçıların döş xərçənginin mexanikasını başa düşməsini yaxşılaşdırır və erkən xəstəliyin mümkün göstəricilərini harada axtarmaq lazım olduğunu göstərir.
PLoS ONE-da görünən tədqiqat, xərçəngin yayılmasına kömək edən proteazların aktivləşməsinə səbəb olan əvvəllər məlum olmayan amilləri göstərir: xərçəng hüceyrələri, adətən, plazmin və trombin kimi tanınan iki proteazı əyləc edən kiçik protein parçalarını demək olar ki, tamamilə çeynəyir. Proteaz inhibitorları antiplazmin və antitrombin kimi tanınan bu əyləclərin itirilməsi sağlam insanların qanına nisbətən xərçəng xəstələrinin qanında xeyli çox olur.
Tədqiqatçılar proteazların xərçənglə aktivləşdiyini çoxdan bilsələr də, Enerji Departamentinin Sakit Okean Şimal-Qərb Milli Laboratoriyasının tədqiqatçılarının rəhbərlik etdiyi bu iş iki yeni mümkün mexanizm göstərir. Bu iş NIH Milli Tədqiqat Resursları Mərkəzi tərəfindən dəstəklənib.
Bu zülalların erkən və gec mərhələdə xərçəng xəstələrində necə işlədiyini ölçən gələcək iş diaqnoz üçün faydalı biomarkerləri aşkar edə bilər.
İtirmək
Xərçəng əsasən hüceyrənin sıx şəkildə tənzimlənən həyat dövrünə nəzarəti itirməkdən ibarətdir. Məhdudiyyətsiz böyüyən xərçənglər enerji və toxuma kimi bədən qaynaqlarını istehlak edirlər. Döş və digər xərçənglərdə nəzarəti itirən bir protein, plazmin, hüceyrələri bir-birinə bağlayan toxuma matrisinin parçalanmasını təşviq edir. Bu, xərçəng hüceyrələrinin bədənin digər hissələrinə yayılmasına imkan verir. Bununla belə, tədqiqatçılar həddindən artıq aktiv plazminə gətirib çıxaran hüceyrələrin daxilində və xaricində baş verən hadisələrin molekulyar zəncirini hələ tam işləyə bilməyiblər.
Bu işdə elm adamları ipucu üçün hüceyrə qəlpələrini araşdırdılar. Xərçəng hüceyrələri öz mənfur məqsədlərinə qaytardıqca, adətən istifadə olunan zülallar parçalanır. Çıxarılan zülallar xərçəngin necə inkişaf etdiyini aşkar edərək, xəstəliyi daha yaxşı başa düşmək və ona necə hücum etmək barədə məlumat verə bilər.
Hüceyrə qəlpələrini araşdırmaq üçün komanda I-dən III-ə qədər xərçəng mərhələlərini əhatə edən 15 döş xərçəngi xəstəsindən qan nümunələri əldə etdi. Faydalı məlumat tapmaq şansını artırmaq üçün onlar bütün 15 nümunəni birləşdirdilər. Onlar həmçinin 15 nəzarət qrupuna daxil olan sağlam könüllülərdən qan topladılar və nümunələri eyni şəkildə müalicə etdilər.
Tədqiqatçılar ən kiçik ölçülü zülal qalıqlarını araşdırmaq üçün qan hüceyrələrini və onlarla ən bol proteini qandan çıxardılar. Sonra onlar yalnız ən kiçik zülal parçaları topladılar, onların çoxu adi insan zülallarının təxminən onda biri qədərdir. Tədqiqatçılar bu deqradasiyaya uğramış parçalar toplusunu plazma deqradom adlandırdılar.
PNNL şəhərciyindəki DOE-nin Ətraf Mühitin Molekulyar Elmləri Laboratoriyası olan EMSL-də proteomik metodlardan istifadə edərək, komanda xərçəng və sağlam deqradomlardakı protein fraqmentlərini müəyyən etdi. Nümunələr arasındakı fraqmentlər əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənirdi. Məsələn, xərçəng qanında 800-dən çox parçaya doğranmış 70-dən çox müxtəlif zülalın fraqmentləri saxlanılır. Sağlam qanda yalnız 400-dən çox hissəyə kəsilmiş 50 fərqli zülal var idi. Bundan əlavə, fraqmentlərin tamamlanması xərçəngli və sağlam arasında bəziləri üst-üstə düşür, lakin tamamilə deyil.
Sınıq əyləclər
Fraqmentlərin müxtəlif dəstləri xərçənglərin köhnə zülalları kəsmək üçün yeni yollar tapdığını göstərə bilərdi, lakin təhlillər bunun belə olmadığını göstərdi. Tədqiqatçıların tapdıqları əsas fərq, müəyyən zülalların ayrı-ayrı yerlərdə nə qədər tez-tez kəsilməsində idi - bunlar çox fərqli idi. Bundan əlavə, xərçəng nümunələrində doğranmış zülalların xərçənglə əlaqəli məlum zülal ailələrinə aid olduğu görünür.
"Deqradomda təsadüfi dəyişikliklər gözlədiyimiz üçün təəccübləndik" dedi aparıcı müəllif, PNNL bioloqu Yufeng Shen. "Ancaq bunun əvəzinə biz çox spesifik bioloji sistemlərdə protein dəyişikliklərinin çoxluğunu tapdıq."
Bu bioloji sistemlərə sağlam hüceyrələrin düzgün böyüməsini təmin edən iki proteaz və onların müvafiq inhibitorları - plazmin və antiplazmin, trombin və antitrombin daxildir.
Tədqiqatçılar xərçəng nümunələrində tapılan bütün müxtəlif plazmin parçalarını sağlam nümunələrlə müqayisə etdikdə, iki fraqment gözə çarpdı. Komanda onlardan birini, kəsilmiş Plg preaktivasiya peptidini aşkar etdi, xərçəng nümunəsində sağlam nümunə ilə müqayisədə yeddi dəfə daha çox doğranmışdır. Bu, xərçəng xəstələrində plazmin aktivliyinin artmasına səbəb olacaq.
Digər görkəmli fraqment antiplazmindən yaranıb və elm adamları onu yalnız xərçəng xəstələrinin qanında tapıblar. Antiplazmin normal olaraq plazminin hüceyrələrin ətrafındakı mühiti məhv etməsinə mane olduğundan, kəsilmiş fraqmentin olması plazminin zərər verə bilməsi demək idi.
Tədqiqatçılar qan damarlarının əmələ gəlməsinə kömək edən proteaz olan trombinlə oxşar vəziyyət tapdılar. Xərçəng nümunələrində onun inhibitoru olan antitrombinin daha az bütöv molekulları var idi ki, bu da xərçəngin qida gətirmək üçün damarlar qurmasına imkan verirdi.
AWOL Ehtiyatları
Normal olaraq, səhv gedən proteazlarla mübarizə aparmaq üçün ehtiyat sistemlər mövcuddur. Lakin alimlər xərçəng nümunələrində də ehtiyat sistemlərin zədələndiyinə dair sübutlar tapdılar. Komanda üç mühüm ehtiyat sistemdən fraqmentlər tapdı: hüceyrələr ətrafındakı hüceyrədənkənar matrisi qoruyan zülal qrupları; xərçəng hüceyrələrini skan edə və öldürə bilən immunitet sisteminin bir neçə əsas elementi; və normal olaraq hüceyrələrin xərçəngə çevrilməsini maneə törədən digər zülallar.
Birlikdə götürüldükdə, bütün bu disfunksiyalı sistemlər hüceyrələrin və onların ətraf mühitinin aktivləşdirilmiş proteazların hücumuna qarşı aciz olması deməkdir.
Komanda erkən mərhələdə xərçəng xəstələrindən nümunələri birləşdirdiyi üçün bu fraqmentlərdən hər hansı birinin xərçəngin digər əlamətləri görünməzdən əvvəl qanda görünüb-göstərilmədiyini müəyyən etmək üçün əlavə iş lazımdır. Əgər belədirsə, o fraqmentlər xəstəliyin erkən göstəricisi ola bilər.
Deqradom tam ölçülü zülallardan daha çox fərqi aşkar etdi. Şen dedi ki, sağlam və xəstə nümunələr arasında dəyişikliklər üçün deqradomiyaya baxmaq digər xəstəliklər üçün də yeni fikirlər verə bilər.
