DNT-nin uzun ardıcıllığı - onların komponent üçlü nukleotidləri ilə yüzlərlə, hətta minlərlə dəfə təkrarlanan - nadir, lakin dağıdıcı nevroloji xəstəliklərə səbəb olan anormal olduğu bilinir. Bəs DNT bu yolu necə əldə edir? Necə olur ki, nəzarətdən çıxır və çoxalır?
Molekulyar və Hüceyrəvi Biologiyanın cari sayında Çikaqo Tibb Kollecində İllinoys Universitetinin biokimya və molekulyar genetika professoru Sergey Mirkin bu xəstəliklərin mənşəyinə dair mühüm ipucu verən mexanizmi izah edir.
Mirkin və laboratoriyasında elmi dosent Mariya Krasilnikova sinir sisteminə mütərəqqi ziyan vuran ataksiyaların ən çox irsi formada olan Fridreyx ataksiyasına cavabdeh olan üç nukleotidin sadə təkrarlanması ardıcıllığını tədqiq ediblər. əzələ zəifliyi və nitq problemlərindən tutmuş ürək xəstəliyinə qədər əlamətlərlə nəticələnir.
Fridreyx ataksiyasında təkrarlanan DNT üçlüyü bir DNT zəncirində guanin və iki adenin (GAA) və əks zəncirdə tamamlayıcı iki timin və bir sitozindir (TTC).
Əvvəlki tədqiqatlar göstərmişdi ki, bu nukleotid üçlüyünün 40-a qədər təkrarlanması heç bir simptoma səbəb olmur. DNT olduğu kimi miras alınır, qəribə, lakin zərərsiz bir nümunə bir nəsildən digərinə ötürülür.
Problemlər təkrarlar 40-ı keçəndə başlayır.
"Fridreyx ataksiyası və digər nevroloji xəstəliklər üçün təkrarların sayı 40-ı keçdikdə ardıcıllıq qeyri-sabit olur. Bu o deməkdir ki, ardıcıllıq bir nəsildən digərinə keçdikcə daha da uzanır. Nə qədər uzun olsa, bir o qədər uzun sürəcək. Və nə qədər uzanarsa, xəstəlik bir o qədər pisləşər” Mirkin dedi. “Əsasən, az-çox sağ olsanız belə, uşaqlarınızın xəstə olma ehtimalı var, nəvələrinizin isə daha çox xəstələnmə ehtimalı."
İrsi ardıcıllığın necə və niyə bu qədər sürətlə genişləndiyini öyrənmək üçün elm adamları sadə birhüceyrəli orqanizmdən, mayadan əlverişli model kimi istifadə edərək üçlü təkrar ardıcıllığının müxtəlif uzunluqlarının təkrarlanmasını izləyiblər. Maya insanlardan daha primitiv olsa da, onun DNT replikasiya mexanizmi olduqca oxşardır.
Tədqiqatçılar müəyyən ediblər ki, normal ölçülü təkrarların təkrarlanması heç bir problem olmadan davam edir.
Böyük uzunluqlu ardıcıllıqla, lakin replikasiya aparatı ilişib qaldı və təkrarlama dayandı. Mirkinin fikrincə, bu müvəqqəti dayanma çox güman ki, qeyri-adi üç zəncirli DNT strukturunun əmələ gəlməsi ilə bağlıdır. O, ilk dəfə 1987-ci ildə post-doktorluq tədqiqatları zamanı belə qəribə DNT strukturlarını kəşf etdi, baxmayaraq ki, o zaman onların əhəmiyyəti aydın deyildi.
"Nəhayət onların bioloji rolu olduğunu tapmaq məni çox sevindirdi" dedi Mirkin.
Mövcud tədqiqatlarında Mirkin və Krasilnikova tapdılar ki, replikasiya dayandıqda, üçlü təkrar çoxalır və DNT-nin daha uzun və daha uzun ipləri yaradır.
"Bu, maşının çuxurda ilişib qalması kimidir. Çuxurdan çıxmaq üçün təkərləri fırlamağa davam edirsən, lakin təkərlər nə qədər çox fırlanırsa, avtomobilə nə qədər çox yürüş qoyursan, o qədər çox təkrarlanan vahidlər əlavə edirsən. DNT-nə," Mirkin dedi.
Tədqiqatçılar həmçinin aşkar etdilər ki, replikasiya GAA zəncirindən deyil, TTC zəncirindən başlayaraq digər istiqamətdə deyil, bir istiqamətdə başlasa, ardıcıllığın anormal uzanması ehtimalı daha yüksəkdir.
Mirkin və Krasilnikova onların nəticələrinin miotonik distrofiya, kövrək X zehni geriliyi və Huntinqton xəstəliyi daxil olmaqla, uzun təkrarlarla əlaqəli bir çox digər nevroloji xəstəliklərə aid olduğuna inanırlar.
"Müxtəlif genlər və həmin müxtəlif genlərin müxtəlif hissələri bu xəstəliklərdə iştirak edir. Ancaq bir ümumi xüsusiyyət var: təkrarlanan vahidlərin sayı az olduqda, 40-dan az olduqda, onlar zərərsizdirlər. Bu həddi keçdikdə təkrarlar. çoxalır, hər təkrarlama ilə genişlənir və təkrarların uzunluğu artdıqca daha da pisləşən nadir, lakin çox ciddi nevroloji pozğunluqlara səbəb olur”, - Mirkin bildirib.
"Şəxslər heç bir açıq-aydın klinik nəticələrə malik olmayan nisbətən uzun nükleotid təkrarlarının daşıyıcısı ola bilər. Lakin sonra bəzi hələ naməlum hadisə əlavə üçlü və ya ikinin əlavə edilməsinə səbəb olur və həddi aşılır "dedi Mirkin. "Replikasiya dayandırıldıqdan sonra geriyə yol yoxdur."
Mirkin, tetikleyici hadisənin oriyentasiyada bir keçid ola biləcəyini fərz edir, "lakin milyon dollarlıq sual bu keçidin nədən qaynaqlandığıdır."
Tədqiqat Milli Səhiyyə İnstitutundan biri olan Milli Ümumi Tibb Elmləri İnstitutu tərəfindən maliyyələşdirilib.
