ANN ARBOR, MI - Hal-hazırda insan klinik sınaqlarında sınaqdan keçirilən anti-xərçəng dərmanları, graft-versus-host xəstəliyinin və ya GVHD-nin şiddətini azaldır - həyat qurtaranların ümumi və tez-tez ölümcül ağırlaşması sümük iliyi transplantasiyası - uzun müddət davam edən xərçəng hüceyrələrini öldürmək üçün tələb olunan immun cavabı boğmadan.
Miçiqan Universitetinin Kompleks Xərçəng Mərkəzinin alimləri, siçanlar sümük iliyi transplantasiyası aldıqdan sonra xərçəng xəstəliyinə tutulmuş laboratoriya siçanlarında HDAC inhibitorları adlanan bu dərmanların təsirini ilk öyrənənlərdir. UM tədqiqatının nəticələri Proceedings of the National Academy of Sciences jurnalının bu həftəki ilk buraxılışında onlayn olaraq dərc edilib.
Digər tədqiqatlar göstərdi ki, HDAC inhibitorlarının yüksək dozaları siçanlar və insanlarda şiş əleyhinə təsirli vasitə ola bilər. İndi UM alimləri eyni dərmanların aşağı dozalarının güclü antiinflamatuar təsirə malik olduğunu müəyyən etdilər. Bu, GVHD xəstələrində görülən geniş hüceyrə zədələnməsinə səbəb olan iltihablı sitokinlər adlanan zülalların istehsalının qarşısını alır. Həmmüəllif James L. M. Ferrara, MD, U-M-nin Qan və İlik Nəqli Proqramının direktoru, daxili xəstəliklər və pediatriya professoru, "Bu qədər maraqlı olan odur ki, HDAC inhibitorları artıq insanlarda kemoterapevtik agent kimi sınaqdan keçirilib". UM Tibb Məktəbi. "Onların nisbətən az toksikliyi var və iltihab əleyhinə təsir yaratmaq üçün tələb olunan dozalar xərçəng hüceyrələrini öldürmək üçün lazım olan dozalardan 50-100 dəfə aşağıdır."
Əgər HDAC inhibitorları UM tədqiqatında siçanlarda olduğu kimi xərçəng xəstələrində də işləyirsə, leykemiya və digər əlaqəli xərçənglərin müalicəsində istifadə edilən sümük iliyi transplantasiyası ilə bağlı ölüm, xəstəxanaya yerləşdirmə və ciddi yan təsirləri azalda bilər..
5 000-dən çox amerikalı hər il allogenik sümük iliyi transplantasiyası alır. Allogen donor xəstə və ya xəstənin eyni əkizindən başqa birisidir. Hər il 500 ilə 1000 arasında amerikalı graft-versus host xəstəliyindən ölür
"Allojenik sümük iliyi nəqli iki tərəfli qılıncdır" deyir UM Tibb Məktəbində daxili xəstəliklər kafedrasının dosenti və PNAS sənədinin müvafiq müəllifi Pavan Reddi. "Yaxşı tərəfi graft-versus-leykemiya (GVL) effektidir, bu o deməkdir ki, qraft adlanan donor sümük iliyindən T hüceyrələri xəstədə qalan hər hansı xərçəng hüceyrələrinə hücum edəcək və onları öldürəcək. GVL ən güclü məlum formanı təmsil edir. bədxassəli xəstəliklərə qarşı immun terapiya. GVL olmadan xərçəng çox güman ki, qayıdacaq.
"Pis tərəfi graft-versus-host xəstəliyidir. GVHD-də bağışlanan sümük iliyindən T hüceyrələri iltihablı sitokinlərlə birlikdə xəstənin dərisinə, qaraciyərinə və mədə-bağırsaq traktına hücum edir "deyə Reddi izah edir."Əsas odur ki, GVHD-ni gücləndirən iltihablı sitokinləri bloklamaq, lakin xərçəngi öldürən donor T hüceyrələrini toxunulmaz buraxmaqdır, çünki onlar effektiv GVL reaksiyası üçün çox vacibdir."
Nature Medicine-in iyun 2002-ci il sayında dərc edilmiş əvvəlki tədqiqatda Ferrara və Reddi UM Xərçəng Mərkəzindən həmkarları ilə birlikdə iltihablı sitokinlərin GVHD-nin yaratdığı hüceyrə zədələnməsinin əsas səbəbi olduğunu aşkar etdilər. O vaxtdan bəri onlar sitokinləri zərərsizləşdirmək və ya istehsalını bloklamaq yollarını axtarırlar. Onların HDAC inhibitorları ilə hazırkı işi bu əvvəlki tədqiqatın davamıdır.
"Əvvəllər heç kim sümük iliyi transplantasiyasından sonrakı şəraitdə bu sinif dərmanlara baxmamışdı, lakin digər iki qrup lupus və sepsis üzərində tədqiqat üçün istifadə edilən siçan modellərində oxşar antiinflamatuar təsirlər tapdılar," Reddi deyir. "Beləliklə, indi HDAC inhibitorlarının şiş əleyhinə agentlərdən daha çox olduğunu göstərən bir neçə araşdırma var."
Reddy və onun UM tədqiqat həmkarları sümük iliyi transplantasiyası ilə bağlı tədqiqatlarda geniş istifadə olunan laboratoriya siçanlarının suşları ilə iki sınaq dəsti apardılar. İlk təcrübədə üç qrup siçana standart sümük iliyi transplantasiyası verildi. Siçanlar ya allogenik (genetik cəhətdən oxşar olmayan) və ya singenik (genetik cəhətdən eyni) donorlardan sümük iliyi aldılar.
Transplantasiyadan sonra 3-cü və 7-ci günlər arasında UM alimləri allogenik transplantlar almış eksperimental siçanların bir qrupuna suberoylanilid hidroksam turşusu (SAHA) adlı HDAC inhibitorunun aşağı dozalarını verdilər. Tədqiqatçılar bu siçanların nəticələrini HDAC inhibitoru olmayan, eyni tip sümük iliyi transplantasiyası verilən siçanların nəticələri ilə müqayisə etdikdə, tapdılar:
Dərman transplantasiya sonrası siçanlarda sağ qalma nisbətlərini 60 faiz yaxşılaşdırıb. Bəzi SAHA ilə müalicə olunan siçanlar hələ də GVHD inkişaf etdirsələr də, dərman qəbul etməyən siçanlara nisbətən daha yüngül simptomlara və daha az bağırsaq zədələnməsinə malik idilər. SAHA donor T-hüceyrələrinin xərçəng hüceyrələrinə bağlanaraq onları öldürərək host antigenlərinə necə reaksiya verdiyinə təsir göstərməmişdir. Reddi izah edir: "Bu siçan modellərində əvvəlki tədqiqatlardan biz bilirdik ki, donor T hüceyrələrinin ana hüceyrələrdəki antigenlərlə qarşılıqlı əlaqədə olması və aktivləşməsi üçün təxminən 72 saat lazımdır"."Biz həmçinin bilirdik ki, proinflamatuar sitokinlərin istehsalı transplantasiyadan sonra 7-ci gündə zirvəyə çatır. Buna görə də biz dərmanı 3-cü və 7-ci günlər arasında tətbiq etdik. İdeya T hüceyrələrinə host antigenləri tərəfindən aktivləşdirilməsi üçün kifayət qədər vaxt vermək idi. proinflamatuar sitokinlərin axını."
Tədqiqatda siçanların şişsiz sağ qalmasına dərmanın və ya graft-versus-leykemiya təsirinin cavabdeh olub-olmadığını öyrənmək üçün Reddi ikinci sınaq seriyası həyata keçirdi. Bu dəfə o, eksperimental siçanlara allogen və ya singenik sümük iliyi transplantasiyasına əlavə olaraq ölümcül dozada leykemiya hüceyrələri verdi.
Singenik transplantasiya və SAHA verilən bütün siçanlar öldü, allogenik transplantasiya və dərman alan siçanların 50 faizi sağ qaldı. Reddi izah edir: "Singenik transplantlarda donor hüceyrələr genetik olaraq ev sahibi ilə eynidir, buna görə də onlar ev sahibi xərçəng hüceyrələrinin xarici antigenlərinə reaksiya verməyəcəklər". "Bütün singenik transplantasiya siçanlarının xərçəngdən ölməsi faktı onu göstərir ki, donor T hüceyrələri və GVL - dərman deyil - bədxassəli hüceyrələri öldürür."
Alimlər bilirlər ki, SAHA kimi HDAC inhibitorları hüceyrənin DNT-dən hüceyrə zülallarına kodlanmış genetik göstərişləri ötürmək qabiliyyətinə təsir edən asetilləşmə və deasetilasiya adlı biokimyəvi prosesdə iştirak edir. DNT vaxtının çox hissəsini hüceyrənin nüvəsindəki histonlar adlanan zülallara bükərək keçirir. Alimlər bu DNT-histon paketini xromatin adlandırırlar. Asetilasiyanı təşviq edən fermentlər xomatini rahatlaşdırır və açır, DNT-ni transkripsiya üçün əlçatan edir. Deasetilasiyanı təşviq edən fermentlər isə xromatin küləyini histonların ətrafında daha sıx edir. Bu, DNT-ni transkripsiya üçün əlçatmaz edir.
"HDAC inhibitorları, deasetilasiya fermentlərinin xromatini sıx bir şəkildə bükülmüş vəziyyətdə saxlaması üçün lazım olan bir bağlama yerini bloklayaraq deasetilasyonun qarşısını alır" Reddy izah edir. "Bu, xromatinin gen transkripsiyası üçün rahat və açıq qalması deməkdir."
UM tədqiqatında Reddy, Ferrara və onların həmkarları siçanlara allogenik sümük iliyi nəqlindən yeddi gün sonra siçanlardan yığılmış dalaq hüceyrələrindən alınan histonları araşdırdılar. Onlar SAHA ilə müalicə olunan siçanlarda histon asetilasiyasının artmasına dair sübut tapdılar.
"Biz inanırıq ki, bu sinif dərmanlar şiş bastırıcı genlərin və ya xərçəng hüceyrələrində intihara səbəb olan genlərin ifadəsini artırır, eyni zamanda iltihablı sitokinlər istehsal edən genlərin ifadəsini maneə törədir," Reddi deyir. "Ancaq onların necə işlədiyini dəqiq bilmək üçün daha çox araşdırma tələb olunacaq."
Alimlər çox yaxşı bilirlər ki, siçanlarda işləyən hər zaman insanlarda işləmir, lakin Reddi ehtiyatla nikbindir. "HDAC inhibitorları siçanlarda və leykemiya xəstələri ilə klinik sınaqlarda sınaqdan keçirildikdə, tədqiqatçılar eyni anti-şiş təsirini tapdılar" dedi. "Bu tədqiqat üçün seçdiyimiz siçanlar, sümük iliyi transplantasiyasından sonra insanlarda baş verənlər üçün yaxşı modellər olduğu bilinir. Beləliklə, insanlarda da eyni antiinflamatuar təsirləri görə biləcəyimizə inanmaq üçün əsaslar var. Lakin bu, yaxşı dizayn edilmiş klinik tədqiqatlarda müəyyən edilməlidir."
"Biz bu cür terapiyanın transplantaya ehtiyacı olan, lakin graft-versus-host xəstəliyinin inkişaf riski yüksək olan qan və ilik ilə əlaqəli xərçəngli xəstələr üçün nə demək ola biləcəyinə görə çox həyəcanlıyıq" dedi Ferrara."BMT xəstələrinin yalnız təxminən 25 faizinin mükəmməl uyğunlaşan bacı donoru var, ona görə də bu, digər 75 faiz üçün yaxşı xəbərdir."
Ferrara əlavə edir ki, o, tədqiqatı maliyyələşdirən federal agentlik olan Milli Xərçəng İnstitutunun rəsmiləri ilə transplantasiya sonrası HDAC-ni maneə törədən dərmanların insanlarda klinik sınaqlarını müzakirə edib. "Biz bu sinif dərmanları BMT xəstələrində sınaqdan keçirməyi təklif etdik və bu ideya Milli Xərçəng İnstitutunun elmi araşdırma qrupu tərəfindən həvəslə təsdiqləndi" dedi Ferrara. O, hesab edir ki, belə bir sınaq hələ bir neçə ildir. "Biz dərmanın ən yaxşı vaxtını və dozasını müəyyən etmək və qaçırmış ola biləcəyimiz hər hansı toksikliyi tapmaq üçün əvvəlcə siçan modellərimizdə daha çox işi tamamlamalıyıq."
Tədqiqat işində kömək edən UM Tibb Məktəbinin digər tədqiqatçıları tədqiqatçı Yoşinobu Maeda və daxili xəstəliklər üzrə tədqiqatçı Kevin Hotari idi. Əlavə əməkdaşlar arasında Florida Universiteti Tibb Kollecindən Chen Liu; və Leonid L. Reznikov və Charles A. Dinarello, hər ikisi Kolorado Universitetinin Sağlamlıq Elmləri Mərkəzindən.
