CHAPEL HILL - Şimali Karolina Universitetinin Chapel Hilldəki yeni tədqiqatı insan gen terapiyasının təhlükəsizliyini artırmaq üçün açarları saxlaya bilər.
Tədqiqat messencerin mesaj qədər vacib ola biləcəyini göstərdi: Terapevtik genlərin bədənə ötürülməsi üçün çatdırılma vasitələri kimi istifadə üçün genetik olaraq hazırlanmış viruslar yalnız gen ifadəsinə və ya hansı genlərin işə salınmasına təsir göstərə bilər. Üstəlik, virusun növündən asılı olaraq, onlar bunu potensial zərərli yollarla edə bilərlər.
"Bu, əsasən bizə xəbərçinin gen ifadəsində mühüm rol oynadığını bildirir" dedi tədqiqatın həmmüəllifi Dr. Richard J. Samulski, farmakologiya professoru və UNC-nin Gen Terapiyası Mərkəzinin direktoru. "Molekulyar səviyyədə, terapevtik gendən asılı olmayaraq hüceyrə siqnal hadisələrinin şəlaləsi baş verir. Bu, bizim gözləmədiyimiz bir şeydir." Hesabat Amerika Gen Müalicəsi Cəmiyyətinin jurnalı olan Molecular Therapy jurnalının mart sayında dərc olunacaq.
Tədqiqat iki virusa yönəldilib: adenovirus və adeno-əsəmiyyətli virus və ya AAV. Bu viruslar, genetik olaraq dəyişdirildikdə, laboratoriya tədqiqatlarında gen transfer vektorları kimi xüsusi vədlər verdi və 170-dən çox klinik sınaqda istifadə edildi.
Samulski və UNC-nin həmmüəllifi Dr. Jackie L. Stilwell, postdoktoral tədqiqatçı, kəskin toksiklik təsirləri baxımından viral gen terapiya vektorlarının laboratoriya heyvanlarında necə davrandığını anlamaqda əhəmiyyətli irəliləyiş olduğunu bildirdi.
Lakin onlar yazırdılar ki, "molekulyar səviyyədə onların hüceyrələrə təsirinin sistemli müqayisəsi qurulmamışdır." Bununla əlaqədar olaraq, yeni tədqiqat insanlarda gen çatdırılmasının təhlükəsizliyini proqnozlaşdırmaq üçün mühüm yeni və potensial faydalı məlumatlar təklif edir.
"Sahə o qədər sürətlə inkişaf edib ki, biz indi fərdi hüceyrə daxilində toksiklik profilləri edə bilərik" dedi Samulski. "Əsasən burada etdiyimiz şey hüceyrəyə vektor və ya virus daxil olarsa genomla nə baş verdiyini soruşmaqdır."
Kültürlənmiş ağciyər hüceyrələri üzərində apardıqları təcrübələrdə Samulski və Stilwell gen ifadəsini araşdırmaq üçün DNT mikroarray texnologiyasından istifadə etdilər. Bu texnologiya tək bir silikon çipdə bütün genomu izləyə bilər və gen ifadə nümunələrini göstərməklə tədqiqatçılara eyni vaxtda minlərlə gen arasında qarşılıqlı əlaqə haqqında daha yaxşı təsəvvür yarada bilər.
AAV-yə ya bütöv bir virus, ya da rekombinant vektor qabığı kimi məruz qalma, gen ifadəsinə minimal dərəcədə və ev sahibi orqanizmə potensial zərərlə əlaqəli olmayan nümunələrdə təsir etdi, hesabatda deyilir. Bundan əlavə, AAV-nin boş kapsidinə - DNT-dən məhrum virusun zülal örtüyünə məruz qalma da genlərdən minimal reaksiya verdi. Məsələn, yalnız 1. Genlərin 9 faizi rekombinant AAV ilə yoluxmuş hüceyrələrdə ifadədə dəyişikliklər göstərib.
Bunun əksinə olaraq, bütöv adenovirus və rekombinant adenovirus vektoruna məruz qaldıqdan sonra gen ifadəsi daha geniş idi və immun və stresə cavab genlərinin aktivləşdirilməsini əhatə edirdi. Boş adenovirus kapsidinə məruz qalan ağciyər hüceyrələri hüceyrə gen ifadəsində dəyişikliklərdə azalma göstərdi, baxmayaraq ki, bəziləri stresə cavab genləri ilə əlaqəli idi.
Bu tədqiqat iki ümumi istifadə edilən gen terapiyası vektor sinifinin nisbi təhlükəsizlik profilləri üçün sistematik izahat təqdim edir, Samulski bildirib.
"Burada evə aparan mesaj ondan ibarətdir ki, biz indi hüceyrəyə vektor qoyduğunuzda aktivləşən genləri izləyə bilərik" dedi. "Daha sonra vektorlarda dəyişiklik edə və onların təhlükəsizlik profillərinin klinik olaraq istifadə edilməzdən əvvəl necə yaxşılaşdığını müşahidə edə bilərik."
"Çatdırılma sistemində memarlıq dəyişiklikləri etdikcə, hüceyrənin buna reaksiyasını görə bilərik" Stilwell əlavə etdi. "Tədqiqat vektor inkişafı ilə məşğul olan insanlar üçün gen ifadəsi imzalarının faydalı məlumat bazasının başlanğıcını təmsil edir."
UNC tədqiqatçıları üçün növbəti addım digər hüceyrə növlərində vektorla əlaqəli gen ifadə imzalarını tədqiq etməyə davam etmək və işi bütün heyvanları əhatə etməkdir.
"Düşünürəm ki, vektorların dizaynında iştirak edən hər kəs bu verilənlər bazası üzərində qurmağa davam edəcək" dedi Samulski. "Bunun baş verməsi üçün burada təməl qoyuruq."
Samulski, AAV tədqiqatında qabaqcıl, yeni araşdırmanın gen terapiyası üçün dəyişdirilmiş AAV-ni öyrənmək və inkişaf etdirmək seçimini daha da təsdiqlədiyini söylədi. O əlavə edib ki, gen terapiyasında istifadə üçün tədqiq edilən bir çox digər viruslara nisbətən daha az zəhərli təsir potensialı ilə yanaşı, AAV vasitəsilə ötürülən gen hüceyrələrdə aylar və hətta illər ərzində aktiv qalır.
Keçən il Samulskinin laboratoriyasında yaradılıb inkişaf etdirilən və AAV-a əsaslanan gen terapiyası forması ABŞ Qida və Dərman İdarəsi tərəfindən təsdiqləndi və nadir, irsi nevroloji pozğunluq olan Canavan xəstəliyi olan uşaqlara verildi. Bu, ABŞ akademik institutu tərəfindən istehsal edilmiş gen terapiyası üçün AAV vektorunun klinik istifadəsi üçün ilk FDA təsdiqini qeyd etdi.
Yeni tədqiqat Milli Sağlamlıq İnstitutunun və Kistik Fibroz Fondunun qrantları ilə dəstəklənib.
