Xərçəng tez-tez şiş bastırıcı yollardakı mutasiyalarla başlayır. Şiş supressor genləri - p53 kimi - hüceyrə böyüməsini dayandırır və xromosom zədələnməsi kimi hüceyrə stresinə cavab olaraq apoptozu (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) induksiya edir. p53 mutasiyaları olan hüceyrələr bu məhdudiyyətlərdən qaça bilər və bu, "ölməz" xərçəng hüceyrələrinin nəzarətsiz böyüməsinə səbəb olur. Demək olar ki, bütün növ şişlərdə p53 yolunda mutasiyalar olur, onların çoxu p53 geninin özündədir. Xərçəng hüceyrələrində selektiv şəkildə itirilən p53 funksiyasını bərpa etməyə yönəlmiş müalicələr, bütün bölünən hüceyrələri hədəf alan standart müalicələrdən daha effektiv olmalıdır. Spesifik terapevtik strategiyaların işlənib hazırlanması məqsədi ilə Stiven Doudi və həmkarları göstərir ki, siçan xərçəngi modellərində p53 protein funksiyasının bərpası şişləri aradan qaldırır və heyvanların sağ qalmasını kəskin şəkildə artırır.
Xərçəng hüceyrələrində şiş bastırıcı funksiyanı bərpa etmək üçün keçmiş səylər gen terapiyasına fokuslansa da, Dowdy və həmkarları dəyişdirilmiş p53 peptidlərini (zülalın hissələri) xərçəng hüceyrələrinə təqdim etdilər. p53 xüsusi gen ardıcıllığına bağlanan və DNT zədələnməsinə cavab olaraq apoptozu tetikleyen "transkripsiya" aktivatoru kimi işləyir. P53 zülalının bir bölgəsi, C-terminal sahəsi, DNT bağlanmasını asanlaşdırır. Xərçəng hüceyrələrində bu bölgədən əldə edilən sintez edilmiş peptidlər (p53C¢ adlanır) funksiyanı DNT bağlayan mutasiyalarla p53 zülallarına bərpa edərək apoptoza səbəb ola bilər.
Xərçəng hüceyrələrinə p53C¢ peptidləri daxil etmək üçün elm adamları zülalları hüceyrənin içərisinə çatdıran Dowdy tərəfindən irəli sürülən bir texnikadan istifadə etdilər. Hüceyrə membranı normal olaraq keçidi yalnız kiçik molekullarla məhdudlaşdırdığından (daha böyük molekullar ümumiyyətlə səth reseptorları vasitəsilə daxil olur), bu, kiçik bir uğur deyil. İnsan metastatik xəstəliyini modelləşdirən siçan ştammlarında peptid terapiyasının effektivliyini sınaqdan keçirən elm adamları, p53C¢ peptidlə müalicə olunan siçanların şiş kütləsində əhəmiyyətli bir azalma göstərdiyini və nəzarət peptidləri və ya müalicə olunmamış siçanlarla müalicə olunan siçanlardan altı dəfə uzun yaşadıqlarını aşkar etdilər. bəzi heyvanlar müalicədən sonra 200 gündən çox xəstəliksiz qalır.
Bunlar hədəflənmiş "hüceyrədaxili bioloji" terapevtiklər üçün ümidverici nəticələrdir, çünki p53 mutasiyası xərçəngin inkişafında ən çox rast gəlinən hadisələrdən biridir və müxtəlif şişlər üçün təsir göstərə bilər.
Sitat: Snyder EL, Meade BR, Saenz CC, Dowdy SF (2004) Transducible p53-aktivləşdirici peptid ilə terminal peritoneal karsinomatozun müalicəsi. PLoS Biol 2(2): e36 DOI: 10.1371/journal.pbio.0020036.
Link:http://www.plosbiology.org/plosonline/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pbio.0020036
