NASHVILLE, Tenn. - Vanderbilt-Ingram Xərçəng Mərkəzinin tədqiqatçıları müəyyən bir hüceyrə reseptorunun aktivləşdirilməsinin bağırsaqda xərçəngdən əvvəlki poliplərin inkişafını kəskin şəkildə artırdığına dair ilk sübut təqdim etdilər. Tapıntılar bu reseptorun aktivləşdirilməsini bloklayaraq kolorektal xərçəngin qarşısının alınması üçün yeni strategiya təklif edir.
Lakin onlar həmçinin bu reseptoru aktivləşdirən dərman qəbul edən insanlar arasında kolorektal xərçəng riskinin artması ilə bağlı diqqəti artırırlar. Bu cür dərmanlar hazırda piylənmə və aterosklerozun müalicəsi üçün klinik inkişaf mərhələsindədir.
Tədqiqatçılar öz nəticələrini fevralın 2-də Nature Medicine jurnalının onlayn versiyasında bildirirlər. Qəzet gələn ay çap nəşrində nəşr olunacaq.
İş qismən NBC-dən Katie Couric, Lily Tartikoff və Əyləncə Sənayesi Fondunun rəhbərlik etdiyi təşəbbüs olan Milli Kolorektal Xərçəng Araşdırma Alyansı (NCCRA) tərəfindən maliyyələşdirilib. Digər dəstək isə T. J. Leykemiya üçün Martell Fondu və Milli Xərçəng İnstitutu.
Qrup müəyyən etdi ki, xüsusi genetik mutasiyaya malik siçanlar arasında - kolorektal xərçəngi olan insan xəstələrinin 80 faizində rast gəlinir - daha böyük kolon poliplərinin tezliyi, çox spesifik olaraq bağlandığı bilinən bir birləşmənin müalicəsi ilə beş dəfə artmışdır. peroksizom proliferatoru ilə aktivləşdirilmiş reseptor deltası (PPAR-delta).
"Bu son dərəcə əhəmiyyətlidir, çünki məhz bu böyük poliplər bağırsaq xərçənginə çevrilmə ehtimalı yüksəkdir" dedi Raymond N. DuBois, MD, PhD, Hortense B. Ingram Molekulyar Onkologiya professoru, Tibb professoru və Vanderbilt-Ingram-da xərçəngin qarşısının alınması, nəzarəti və əhaliyə əsaslanan tədqiqatlar üzrə direktor müavini.
Kolorektal xərçəng şişlərinin əksəriyyətində reseptorun həddindən artıq ifadə olunduğunu müşahidə etdikdən sonra komanda PPAR-deltanın kolorektal xərçəngin inkişafındakı potensial rolu ilə maraqlandı. Laboratoriyanın siklooksigenaza-2 (COX-2) fermenti və onun kolorektal xərçəngdəki rolu ilə bağlı davam edən tədqiqatının bir hissəsi olaraq, qrup PPAR-deltanın COX-2 prostaglandin məhsulu tərəfindən aktivləşdirildiyini qeyd etdi. Vanderbilt tibb tələbəsi və DuBois laboratoriyasının üzvü Raju Qupta bu tapıntıları 2000-ci ildə Milli Elmlər Akademiyasının Tətbiqlərində bildirdi. Dr. Bert Vogelstein və Con Hopkinsin Sidney Kimmel Xərçəng Mərkəzindəki həmkarları bir il əvvəl oxşar tapıntıları bildirdilər. Cell jurnalında.
Kolorektal xərçəngdə PPAR-deltanın birbaşa roluna dair sübutlar qarışıqdır; lakin, Vanderbilt-İnqram alimləri qeyd etdilər ki, bu tədqiqatlar PPAR-alfa və PPAR-qamma adlı reseptorun digər iki forması ilə oxşar cazibə olmadan PPAR-delta ilə güclü şəkildə bağlanan agonistləri (reseptorları aktivləşdirən) sınaqdan keçirməmişdir.
Bu iş üçün reseptorun GW501516 kimi tanınan delta versiyası üçün yüksək spesifikliyə malik molekul seçdilər. Onlar bu liqandını (reseptora bağlanan molekul) Apc genində məlum mutasiyaya malik siçanlarda sınaqdan keçiriblər. "APC mutasiyaları ailəvi adenomatoz polipoz (FAP) adlanan kolon xərçənginin irsi forması olan bütün fərdlərdə aşkar edilir və sporadik kolorektal xərçənglərin 80 faizində müşahidə olunur, buna görə də mutasiya insanlarda kolorektal xərçəngə çox aiddir" dedi DuBois.
Yayımlanan məlumatlara uyğun olaraq, müalicə olunmamış siçanlar nazik bağırsaqda orta hesabla 30 polip və kolonda orta hesabla 1,4 polip inkişaf etdiriblər. GW501516 ilə müalicə nazik bağırsaq poliplərinin iki dəfə artmasına və kolon poliplərində dəyişiklik olmamasına səbəb olub.
Polipin ölçüsü kolorektal xərçəngə doğru irəliləmə üçün müstəqil risk faktoru olduğundan, elm adamları məlumatları polipin ölçüsünə görə qiymətləndirdilər. Maraqlıdır ki, müalicənin təsirinin ən dramatik olduğu yer budur - PPAR-delta agonisti ilə müalicə olunan siçanlar 2 mm-dən böyük beş dəfə çox polip inkişaf etdirdi. Poliplər mikroskop altında araşdırılıb və müalicə olunan siçanların polipləri müalicə olunmamış siçanlara nisbətən daha böyük olub və daha çox displaziya (anormal görünüş) göstərib. Displaziyanın bədxassəli xəstəliklərin xəbərçisi olduğu bilinir.
Tədqiqatçılar GW501516-nın PPAR-delta aktivasiyası ilə əlaqəli olmayan hər hansı təsirini aradan qaldırmaq üçün hüceyrə mədəniyyəti tədqiqatları apardılar. PPAR-delta genini çıxarmaq üçün hazırlanmış vəhşi tipli hüceyrələri və hüceyrələri müalicə etdilər. Hüceyrə proliferasiyasında heç bir dəyişiklik olmadı; lakin, GW501516 ilə müalicə vəhşi tip hüceyrələrdə apoptozu (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) əhəmiyyətli dərəcədə basdırdı, lakin PPAR-deltası olmayan hüceyrələrdə yox.
"Bu nəticələr iddia edir ki, PPAR-delta bağırsaq epitel hüceyrələrində antiapoptotik yolları aktivləşdirərək bağırsaq adenomasının inkişafını və ölçüsünü stimullaşdırır", - tədqiqatçılar yazır. DuBois, hüceyrələr hüceyrə ölümündən qaçdıqları üçün onların sağ qalma üstünlüyü var, daha sonra izah etdi ki, PPAR-delta kolorektal xərçəngdə polipin inkişafı ilə deyil, böyüməsini sürətləndirməklə rol oynaya bilər.
PPAR-delta reseptorunu aradan qaldırmaq üçün hazırlanmış APC mutant siçanlarında nəticələrin yoxlanılması da daxil olmaqla əlavə tədqiqata ehtiyac var. Bununla belə, tədqiqatçılar qeyd ediblər ki, "PPAR-delta kiçik molekul antaqonistlərinin kolorektal xərçəng üçün kimyəvi profilaktik və ya kemoterapevtik agentlər kimi inkişafı üçün cəlbedici hədəf ola bilər."
APC mutasiyası FAP olan bütün fərdlərdə mövcud olduğundan, bu tədqiqat göstərir ki, bu irsi pozğunluğu olan xəstələr başqa əlamətlər üçün PPAR-delta agonistləri qəbul etməməlidirlər. Tədqiqatçılar həmçinin xəbərdarlıq edirlər ki, mutasiya sporadik kolorektal şişlərin böyük əksəriyyətində baş verdiyinə görə, PPAR-delta agonistləri qəbul edən əvvəlcədən mövcud polipləri olan şəxslər də kolorektal xərçəng riskini əhəmiyyətli dərəcədə artıra bilər.
Gupta və DuBois ilə yanaşı, həmmüəlliflər Dinqzi Vanq, Şərada Katkuri (tibb şöbəsi), Haibin Vanq və Sudhansu K. Deydir (Pediatriya və Hüceyrə və İnkişaf Biologiyası şöbələri).
