Deyilənə görə, insan zülalların əsl ensiklopediyasıdır. Zülallar həyatın toxumasıdır - onlar hüceyrələrimizin kərpic və məhlulunu təmin edir və gündəlik əməliyyatları yerinə yetirirlər. Bu funksiyalar pozulduqda – çox və ya çox az protein istehsal edildikdə, birlikdə işləyən zülalların zəncirvari şəbəkəsi pozulduqda – xəstəlik yarana bilər.
Bir pozğunluğun əsasında səhv bir genetik kod ola bilsə də, bioloqlar xəstəliyin 98 faizinin genlərin istehsal etdiyi zülallarda səhv bir şeyin səbəb olduğunu təxmin ediblər.
Beləliklə, molekulyar biologiyanın bu dövründə, onkologiya tədqiqatçıları xərçəngin inkişafı və inkişafında iştirak edən zülalları öyrənirlər. Yalnız dəyişdirilmiş və ya amansız hüceyrə böyüməsinə cavabdeh olan zülalları bilməklə tədqiqatçılar xərçəngə nəzarət edə bilərlər. Xərçəngi müalicə oluna bilən, hətta qarşısı alına bilən xəstəliyə çevirmək hər kəsin ümididir.
Texas Universiteti M. D. Anderson Xərçəng Mərkəzində xərçəngin belə "markerlərini" - xərçəngə çevrilmiş hüceyrələri müəyyən edən və xəstənin unikal şişinin necə olduğuna dair göstərişlər verən zülalların və ya genlərin ştrix kodunu tapmaq üçün ov aparılır. müalicə edilə bilər.
Bu barkodların xərçəngə qulluqda inqilab edəcəyi, onu şişin bədəndə yerləşdiyi yerə əsaslanan müalicədən fərdin unikal xərçənginə əsaslanan müalicəyə dəyişdirəcəyi gözlənilir. Xəstəyə sadəcə döş xərçəngi olduğu deyilməyəcək, həm də onun alt növü ilə işləmək üçün göstərilən müalicələrin siyahısı ilə birlikdə şişinin genetik/proteomik profili veriləcək.
"Növbəti 5-10 il ərzində bir xəstənin şişindəki zülallar bizə onların xərçənginin təbiəti və onun necə müalicə edilməli olduğu haqqında nəyi bilməyin vacib olduğunu söyləyəcək və gen və zülal ekranlarından kömək etmək üçün istifadə ediləcək. birbaşa terapiya "deyir Gordon Mills, M. D., Ph. D., Molekulyar Terapevtika Departamentinin sədri.
"Bu, həqiqətən də onkologiyaya fərdi müalicə gətirəcək" deyir, "və bu, bizi son məqsədimizə yaxınlaşdıracaq - xərçəngin ən müalicə oluna bilən vaxtını erkən tapmaq və ya xəstəliyi xroniki şəkildə müalicə oluna bilən hala gətirmək, uzun illər idarə edilə bilər."
Vəd – və problemlər
Xərçəng diaqnozu qoymaq və müalicəni diktə etmək üçün xüsusi genlərin və zülalların istifadə oluna biləcəyi ideyası xərçəng klinisyenleri və tədqiqatçıları üçün olduqca həyəcan verici bir fikirdir. Markerlər "alma pastası və molekulyar xərçəng tədqiqatının anasıdır" deyir M. D. Andersonun ən yaxşı patoloqu Stanley Hamilton, M. D., Patologiya və Laboratoriya Təbabəti şöbəsinin müdiri. "Və bəlkə də genlərdən daha çox, zülallar xərçəng üçün vacib olan molekulyar proseslərin əsas iştirakçılarıdır."
Amma elm adamları, məsələn, yayılacaq prostat xərçəngini və ya yaxşı xasiyyətli qalacaq döş şişlərini ifadə edən spesifik genləri və zülalları tapmaq üçün uzun və çox çalışsalar da, onlar bilirlər ki, onların həlli üçün uzun bir sıra var.
İnsan hüceyrəsindəki 45.000-ə yaxın gen kataloqlaşdırılsa da, alimlər genlərin əksəriyyətinin funksiyasını bilmirlər. Genlərin istehsal etdiyi zülallar daha da sirrlidir: tədqiqatçılar hər bir genin 100-ə qədər müxtəlif zülal üçün təlimat verə biləcəyini təxmin edirlər.
Daha da pisi odur ki, tədqiqatçılar xərçəng hüceyrəsinin biologiyasının dəyişkən olduğunu, beləliklə də xərçəng hüceyrəsində bir gün aktiv olduğu aşkar edilən genlərin və zülalların ertəsi gün aktiv olmaya biləcəyini tapırlar. Məsələn, kimyaterapiya dərmanı bir şişdə zülalın vacib molekulyar "yolunu" bağladıqda, digər lazımsız yollar öz yerini tuta bilər.
Hamilton adi kimyaterapiya dərmanı 5FU-ya məruz qaldıqdan sonra kolon xərçəngi hüceyrələrində genlərlə baş verənlərə baxdıqda, "gen reaksiyasında heyrətamiz bir dəyişiklik gördü - 500 gen dəyişiklik göstərdi və hüceyrədəki bütün genlərin 15 faizi. Üç günlük müddətdə cavablarını dəyişdi "deyir. "Xərçəng hüceyrələri oturub özlərini öldürməyə imkan vermirlər. Onlar bir-birlərinə funksiyaları ötürən zülal molekullarının mütləq baleti ilə cavab verirlər."
Hamilton deyir ki, maraq göstərən markerləri müəyyən edən çoxlu araşdırmaların dərc edilməsinə baxmayaraq, əksəriyyəti təsdiqlənməyib. "Markalar hələ kifayət qədər yaxşı deyil" deyir. "Tədqiqatlar onların yüksək bioloji əhəmiyyətli olduğunu göstərə bilər, lakin klinik cəhətdən əhəmiyyətli deyil."
Alimlər xərçəngin diaqnozu üçün hamiləlik testi kimi təsirli bir şey istəyirlər, "lakin bu hələ baş vermir və bu, yaxın iki-beş il ərzində əldə edəcəyimiz heç bir şey olmayacaq" deyir.
Hələ də bu sahə xroniki miyeloid leykemiya və mədə-bağırsaq stromal adlanan mədə-bağırsaq traktının digər nadir xərçəngində iştirak edən mühüm genetik/zülal yolu bağlamaq üçün nəzərdə tutulmuş Gleevec dərmanı kimi uğur hekayələri ilə doludur. şiş. Herceptin, hüceyrələrin bölünməsini bildirən çox miqdarda protein istehsal edən HER2 kimi tanınan bir gen tərəfindən idarə olunan metastatik döş xərçəngini müalicə edir. Bu xərçənglərin markerləri olduğu aşkar edilən zülalların da xəstəliyi söndürə biləcək açar olduğunu sübut etdi.
Beləliklə, indi tədqiqatçılar xərçəngə xas olan və dərman müalicəsi üçün potensial hədəf təklif edə bilən genləri və zülalları tapmaq üçün DNT mikroarrayları və proteomik texnologiya kimi ən qabaqcıl üsullardan istifadə edirlər.
MD Andersonda bu araşdırmalar xərçəngin bir çox müxtəlif növləri üzrə aparılır və ən çox yayılmış, eləcə də ən təhlükəli növlərdən bəzilərində irəliləyiş bildirilmişdir.
Məsələn, 2002-ci ildə Millsin də daxil olduğu tədqiqatçılar qrupu cəmi beş zülaldan ibarət palitranın məlum yumurtalıq xərçəngi olan xəstələri müəyyən edə biləcəyini göstərdikdə zülalların xəstəlikləri qeyd etmə potensialı beynəlxalq xəbərlər etdi.
116 qadının bir damla qanından istifadə edərək tədqiqatçılar yumurtalıq xərçəngi olan 50 qadının hamısını, eləcə də 66 sağlam qadından 63-də xərçəng olmadığını düzgün müəyyən etdilər.
İngiltərənin "The Lancet" jurnalında bildirilən avans, ən ölümcül xərçəng növlərindən biri üçün yeni gələcək təklif etdiyi üçün həm tədqiqatçılar, həm də ictimaiyyət üçün maraqlı idi. Ağciyər xərçəngi kimi, yumurtalıq xərçəngi də qeyri-adi dərəcədə ölümcüldür, çünki çox vaxt gec, müalicəsi çətin mərhələdə aşkar edilir. Əgər simptomlar görünməzdən əvvəl diaqnoz qoyularsa, bəlkə də qan testi ilə xərçəng daha çox müalicə edilə bilər.
Ancaq Milli Xərçəng İnstitutundan (NCI), Qida və Dərman Administrasiyasından (FDA) və Çikaqodakı Şimal-Qərb Universitetindən olan tədqiqatçılar, zülalların nə olduğunu və necə olduğunu hələ bilmədiklərini deyirlər. hətta şişdə də fəaliyyət göstərir.
Hələ, iş o qədər düşündürücüdür ki, Mills və NCI və Şimal-Qərbdəki tədqiqatçılar bir neçə müəssisədə yumurtalıq xərçəngi xəstələrini aşkar edib-etmədiyini görmək üçün zülal birləşməsindən istifadə edirlər. Tezliklə tamamlanacaq bu tədqiqatın ardınca yumurtalıq xərçənginin diaqnozu üçün proteomik yanaşmanı təsdiqləmək üçün çoxmərkəzli perspektivli klinik sınaq aparılacaq.
"Məqsədimiz xərçəng və digər xəstəlikləri aşkar etmək və proqnozlaşdırmaq üçün istifadə edə biləcəyimiz protein dəyişikliklərinin nümunələrini tapmaq və təsnif etməkdir" Mills deyir.
Yoğun bağırsağın alt növləri, ağciyər xərçəngi
Xərçəngin getdikcə daha çox alt növləri kəşf olunduqca, biomolekulyar markerlərə ehtiyac daha aydın və aktuallaşır, M. D. Anderson tədqiqatçıları deyirlər.
Kolon xərçəngi şiş müxtəlifliyinə yaxşı nümunədir. Bu, yalnız bir vahid xəstəlik deyil; bioloji cəhətdən fərqli şəkildə davranan bir çox alt növlər var və bəziləri digərlərinə nisbətən daha çox yayılmağa meyllidir.
Hansı kolon xərçənginin daha çox və ya daha az təhlükəli olduğunu tapmaq, Daxili Xəstəliklər Bölməsinin Mədə-bağırsaq Təbabəti və Qidalanma Departamentinin sədri, professor Robert Brezalierin tədqiqat mərkəzi olmuşdur.
Belə bilik, Bresalier hesab edir ki, təkmil diaqnostika və terapiyaya yol aça bilər. İndiyə qədər axtarış "həssas, klinik cəhətdən faydalı biomarkerlərin tapılmasında əhəmiyyətli irəliləyişlə" nəticələndi.
Bresalier və onun həmkarları kolon xərçəngi metastazı ilə əlaqəli bir neçə zülal tapdılar və erkən laboratoriya, toxuma əsaslı tədqiqatlar onların metastaz verməmiş xərçənglərdən düzgün şəkildə seçilməsi üçün protein ekranlarından istifadə edə biləcəklərini göstərir.
Hüceyrələrin bir-birinə yapışmasına kömək edən bir növ bioloji yapışqan rolunu oynadığı bilinən bir zülal, galektin-3, "kolon xərçəngi üçün potensial bir marker kimi olduqca yaxşı görünür," Bresalier deyir. Müsin adlanan başqa bir zülal ailəsi, əksər kolon xərçənglərində artıq istehsal olunur, lakin Bresalier müəyyən etdi ki, xüsusi musin alt növlərini yaradan kolonda şişlər daha pis proqnozla əlaqələndirilir.
"Bizim şöbəmiz kolon xərçəngini daha əvvəl aşkar etmək və proqnozu müəyyən etmək qabiliyyətimizi dəqiqləşdirmək üçün bu ikisi də daxil olmaqla markerləri müəyyən etmək üçün müxtəlif səviyyələrdə işləyir" dedi. "İndiyə qədər əldə etdiyimiz məlumatlar həyəcan verici olsa da, ilkin məlumatlardır. Hələ sehrli güllə yoxdur."
Ağciyər xərçəngi həm də "100 müxtəlif xəstəlik" ola bilər və xəstənin hansı növ şiş olduğunu təyin etməyin yeganə yolu biomarkerlərdən istifadə etməkdir, deyə Torakal Baş və Boyun Tibbi Onkologiyası Tədqiqatının dosenti Li Mao deyir..
Mao və həmkarları keçmiş siqaret çəkənlərin hələ də ağciyər xərçənginə tutulma riskinin yüksək olduğuna dair molekulyar sübutlar tapdılar. Tütün tüstüsünün xroniki siqaret çəkənlərin ağciyər toxumasına genetik təsirini öyrənən tədqiqatçılar hazırda siqaret çəkənlərin 82 faizinin və keçmiş siqaret çəkənlərin 62 faizinin ağciyərlərində genetik zədələnmə aşkar ediblər. Bu cür zərər ağciyər xərçənginə səbəb ola bilər.
Xəstələrin ağciyər xərçənginə tutulma riskini müəyyən etmək üçün onların ağciyərlərindən toxuma götürmək çətin olduğundan, Mao sadə qan nümunəsində xəstəliyin ilkin lezyonlardan inkişafını göstərən zülalları təyin etmək üzərində işləyir.
"Biz bir zülal markerinin bütün işi yerinə yetirə bilməyəcəyini gördük" deyir Mao, "buna görə də indi birləşmiş molekullar panelinə baxırıq ki, bu da bizə daha çox proqnozlaşdırıcı güc verə bilər." Onun komandası həmçinin siqaretlə güclü şəkildə əlaqəli olan baş və boyun xərçənginin markerlərini axtarır.
Nəhayət, siqaret çəkən və ya keçmiş siqaret çəkəndən bir damla qan "ağciyər, baş və boyun xərçəngi riskini, həmçinin optimal müalicəni, ehtimal ki, on il ərzində proqnozlaşdıra bilər" deyir Mao. "Yaxşı biomarkerlər araşdırması etmək üçün çox güclü klinik bazaya sahib olmalısınız və M. D. Andersonda bizim üstünlüyümüz budur."
Döş xərçəngində iştirak edən zülallar və genlər
MD Andersonda süd vəzi xərçəngi tədqiqatçıları xəstələrdə hansı müalicənin daha yaxşı nəticə verəcəyini müəyyən etmək üçün həm zülallardan, həm də genlərdən istifadə edirlər – onlar hər hansı müalicəyə başlamazdan əvvəl.
Bir əlamətdar araşdırmada tədqiqatçılar göstərdilər ki, erkən mərhələdə döş xərçəngi olan hansı qadınların əməliyyatdan əvvəl xüsusi bir kimyaterapiya müalicəsindən istifadə edərək sağalda biləcəyini proqnozlaşdıra bilərlər.
Döş Tibbi Onkologiyası kafedrasının dosenti, MD, Ph. D. Lajos Pusztai tərəfindən aparılan tədqiqat döş xərçəngi şişinin genetik profilinin birbaşa müalicəyə kömək edə biləcəyini göstərən ilk tədqiqatlardan biridir.
Bu potensial olaraq "fərdiləşdirilmiş tibb" istiqamətində irəliyə doğru böyük bir addımı təmsil edir, Pusztai deyir. "Əgər bu nəticələr daha böyük doğrulama tədqiqatlarında davam edərsə, onlar xəstələr üçün kemoterapinin seçilmə tərzini əsaslı şəkildə dəyişə bilər."
24 erkən mərhələdə döş xərçəngindən götürülmüş döş xərçəngi hüceyrələrindən istifadə edərək, Pusztai və onun həmkarları Paclitaxel/FAC kimi tanınan ümumi kimyaterapiya rejimi istifadə edildikdə, müalicə ilə əlaqəli 74 geni kəşf etdilər. Bu genlərdən, onlar yeni diaqnoz qoyulmuş 21 xəstədə nəticəsini proqnozlaşdırmaq üçün markerlər yaratdılar və testin hansı qadınların FAC-a cavab verəcəyini proqnozlaşdırmaqda 75 faiz dəqiq olduğunu tapdılar. İndi müstəntiqlər MD-də daha geniş randomizə edilmiş tədqiqatda gen ekranını sınaqdan keçirirlər. Anderson. Pusztai deyir ki, bu tədqiqat gen ekranının faydalılığını təsdiq edərsə, iki-üç ildən sonra geniş istifadə üçün proqnozlaşdırıcı test mövcud ola bilər.
O, əlavə edir ki, testin 80 faizdən çox dəqiq olacağını gözləyir.
Nəhayət, tədqiqatçılar bir sıra müxtəlif kemoterapi rejimlərinin nəticələrini proqnozlaşdıracaq testlər palitrası hazırlamaq istəyirlər, deyir. "Biz çoxlu sayda uyğun görünən kimyaterapiya seçimləri arasından diaqnoz zamanı insanı sağ altmaq ehtimalı yüksək olan rejimi seçə bilmək istəyirik" dedi.
M. D. Anderson tədqiqatçılarından ibarət fərqli bir qrup həkimlərə süd vəzisi xərçəngi xəstələrinin belə kimyaterapiyaya ehtiyacı olub-olmaması və ya daha aqressiv müalicəyə ehtiyac olub-olmaması barədə qərar verməyə kömək etmək üçün zülalın gücünü öyrənir.
New England Journal of Medicine-də bildirilən 400-ə yaxın xəstə üzərində aparılan araşdırmada elm adamları siklin E adlı zülalı yüksək səviyyədə olanların aqressiv, invaziv döş xərçənginə tutulma ehtimalının əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksək olduğunu aşkar etdilər. Tədqiqatın rəhbəri, Ph. D., Eksperimental Radiasiya Onkologiyası üzrə dosent Xandan Keyomarsi deyir ki, hüceyrənin həyat dövrünün tənzimlənməsində iştirak edən zülal hər hansı hazırkı proqnozlaşdırıcı markerdən daha çox xəstənin nəticəsinin daha yaxşı proqnozlaşdırıcısıdır.
Hazırda döş xərçəngi diaqnozu qoyulmuş qadınlar üçün proqnoz şiş hüceyrələrinin limfa düyünlərinə yayılıb-yayılmadığının qiymətləndirilməsi ilə müəyyən edilir. Lakin limfa düyünlərində xərçəng hüceyrələri olan bəzi qadınlarda heç vaxt residiv olmur, xərçəngi yayılmayan digərlərində isə təkrarlanır. Bununla belə, bir çox qadın proqnozlarının qeyri-müəyyənliyinə görə kimyaterapiyadan keçir.
Dəqiq proqnozlaşdırıcı marker mövcud olsaydı, bir çox qadın kemoterapiyadan xilas ola bilərdi, Keyomarsi deyir, lakin əlavə edir ki, tapıntı daha böyük klinik tədqiqatlarda təsdiqlənməlidir. O, həmçinin xərçəngin aqressivləşməsinin qarşısını almaq üçün artıq siklin E istehsalının qarşısını almaq üsulları üzərində işləyir.
"Ümid edirəm ki, bu texnika döş xərçəngi xəstələri arasında kemoterapinin yükünü yüngülləşdirməyə kömək edə bilər" dedi.
Yumurtalıq zülal testinin inkişafına kömək edən Mills hazırda döş vəzisi tibbi onkologiyası üzrə dosent, tibb elmləri namizədi, tibb elmləri namizədi Fransisko Esteva və eksperimental elmlər doktoru Ryuji Kobayashi ilə əməkdaşlıq edir. Patologiya və bir sıra digər qurumlardakı həmkarları, zülalları, lipidləri, genləri və şiş hüceyrələri ilə əlaqəli digər molekulları ehtiva edə biləcək yeni döş xərçəngi markerlərini axtarmaq üçün. Davam edən bir araşdırmanın ilkin nəticələri göstərir ki, zülallar paneli qadınlarda döş anomaliyasının olub-olmadığını təyin etməkdə ən azı mamoqrafiya qədər effektivdir, lakin "bu nəticələr digər davam edən tədqiqatlarla müqayisə edilməlidir".
"Bu protein testlərinin potensialında əsl həyəcan var" deyir. "Bir sıra xəstəliklər üçün, məncə, on il ərzində güclü diaqnostik və proqnozlaşdırıcı testlərə sahib olacağımızı gözləyə bilərik."
"Biz bu sahədə erkənyik və onun tarixi bir az optimist olub" deyir Eksperimental Terapevtik Professor V alter Hittelman, Ph. D., xərçəngin ilkin inkişafının qarşısını almaq üçün biomarkerlərin potensialını öyrənən əsas tədqiqatçı. "Xərçəngin müxtəlif növləri üçün fərqli kəşf dərəcələri olacaq, lakin biz buna nail oluruq."
